20.4.1 Khu vực sạch để sản xuất sản phẩm vô trùng được phân loại theo các yêu cầu đặc trưng về môi trường. Mỗi thao tác sản xuất đòi hỏi một mức độ sạch thích hợp nhằm hạn chế tối đa nguy cơ nhiễm tiểu phân hoặc nhiễm vi sinh vật vào sản phẩm hoặc nguyên liệu đang được chế biến. Để đáp ứng các điều kiện trong trạng thái hoạt động, những khu vực sạch này phải được thiết kế sao cho không khí đạt được mức độ sạch nhất định ở trạng thái nghỉ.
Trạng thái nghỉ là điều kiện khi nhà xưởng đã hoàn thành việc xây dựng, lắp đặt, các thiết bị sản xuất đã được lắp đặt và đang hoạt động, nhưng không có mặt nhân viên vận hành.
Trạng thái hoạt động là điều kiện khi máy móc đang được vận hành theo phương thức hoạt động xác định và với sự có mặt của một số lượng nhân viên xác định.
Đối với việc sản xuất các chế phẩm vô trùng, có 4 cấp độ được phân biệt như sau:
Cấp độ A: Khu vực cục bộ cho các thao tác có nguy cơ cao, như đóng lọ và làm kín vô trùng. Thông thường, những điều kiện này được tạo ra bởi các laminar. Các laminar phải cung cấp không khí đồng nhất với tốc độ khoảng 0,45m/s ± 20% [giá trị hướng dẫn] tại vị trí làm việc.
Cấp độ B: Trong pha chế và đóng lọ vô trùng, cấp độ này là môi trường phụ cận cho khu vực có cấp độ A.
Cấp độ C và D: Khu vực sạch để thực hiện các công đoạn ít quan trọng hơn trong quá trình sản xuất sản phẩm vô trùng. Phân loại mức độ nhiễm tiểu phân trong không khí thành 4 cấp độ sạch được trình bày trong Bảng 2.
Để có được không khí có chất lượng đáp ứng yêu cầu, phải sử dụng các phương pháp được qui định bởi các cơ quan quản lý quốc gia. Cần ghi nhớ là:
Để đạt được không khí sạch cấp độ B, C và D, số lần trao đổi không khí cần phù hợp với kích thước phòng, với thiết bị và số nhân viên có mặt tại đó. Thông thường, đối với các phòng có dòng không khí ổn định và có lọc HEPA [High Efficiency Particulate Air Filter] thích hợp, số lần trao đổi không khí ít nhất phải là 20 lần/giờ. ở đây không nêu lên những thông tin chi tiết về phương pháp xác định độ sạch về mặt vi sinh vật và tiểu phân của không khí, bề mặt, v.v. Cần tham khảo các tài liệu hướng dẫn khác đã được công bố trong các dược điển Châu âu, Nhật bản và Hoa kỳ, hoặc các tài liệu được Uỷ ban tiêu chuẩn hoá của Cộng đồng Châu Âu, hoặc bởi Tổ chức tiêu chuẩn hoá quốc tế [ISO] ban hành. Các hệ thống phân loại mức độ nhiễm tiểu phân khác nhau trong không khí đối với khu vực sạch được trình bày trong Bảng 3.
20.4 .2 Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 2 đối với trạng thái nghỉ phải đạt được khi không có mặt nhân viên vận hành sau một thời gian làm sạch ngắn khoảng 15-20 phút sau khi kết thúc thao tác sản xuất [giá trị này mang tính hướng dẫn]. Các yêu cầu về tiểu phân nêu trong bảng 2 đối với khu vực sạch cấp độ A trong trạng thái hoạt động cần được duy trì tại khu vực chứa sản phẩm bất cứ khi nào sản phẩm hoặc bao bì chứa sản phẩm để mở tiếp xúc trực tiếp với môi trường. Có thể chấp nhận được là không phải lúc nào cũng có thể chứng minh việc đạt yêu cầu về tiểu phân tại vị trí đóng lọ khi quá trình đóng lọ đang được thực hiện, do sự tạo ra các tiểu phân hoặc hạt nhỏ từ bản thân sản phẩm.
20.4.3 Trong quá trình thao tác, các khu vực sạch khác nhau phải được theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân .
20.4.4 Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu vượt quá các giới hạn này, cần có các biện pháp khắc phục như đã mô tả trong qui trình thao tác.
20.4.5 Nhà sản xuất cần lựa chọn các cấp độ sạch quy định trong mục 20.4.6- 20.4.14 căn cứ vào bản chất của các qui trình sản xuất được thực hiện và dựa trên cơ sở thẩm định [ví dụ: sterile media fills]. Việc xác định điều kiện môi trường thích hợp cho khu vực sản xuất và giới hạn thời gian phải dựa trên các kết quả thu được về mức độ nhiễm vi sinh vật.
Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối:
20.4.6 Các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về nhiễm vi sinh vật, [ví dụ: do sản phẩm có đặc tính tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, hoặc sản phẩm được giữ trong một thời gian dài trước khi tiệt trùng, hoặc không được chế biến trong các bình kín], sản phẩm thường phải được pha chế trong môi trường sạch cấp độ C .
20.4.7 Quá trình đóng lọ những sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối thường phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên.
20.4.8 Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về ô nhiễm từ môi trường [vì quá trình đóng lọ chậm hoặc bao bì có miệng rộng, hoặc cần thiết phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút], quá trình đóng lọ phải được thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh phải là cấp độ C trở lên.
20.4.9 Quá trình pha chế và đóng lọ thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch thường phải được tiến hành ở môi trường sạch cấp độ C trước khi sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng.
Pha chế vô trùng
20.4.10 Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên. Quá trình xử lý nguyên liệu ban đầu vô trùng và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B, trừ khi sau đó các thành phần này sẽ được tiệt trùng hoặc được lọc qua màng lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật.
20.4.11 Việc pha chế các dung dịch cần lọc tiệt trùng trong quá trình sản xuất, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ C. Nếu không được lọc tiệt trùng, quá trình pha chế nguyên liệu và sản phẩm phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A, với môi trường xung quanh là cấp độ B.
20.4.12 Quá trình xử lý và đóng lọ các sản phẩm được pha chế vô trùng, cũng như việc xử lý các thiết bị vô trùng để hở phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B.
20.4.13 Trước khi quá trình đóng nút hoàn thành, việc di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B hoặc trong các khay hàn kín trong môi trường sạch cấp độ B.
20.4.14 Quá trình pha chế và đóng lọ các thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B khi sản phẩm còn để hở và được lọc sau đó.
Chế biến
20.4.15 Cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm trong tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả các công đoạn trước khi tiệt trùng.
20.4.16 Không được sản xuất hoặc đóng lọ các chế phẩm có chứa vi sinh vật sống trong cùng khu vực dùng để chế biến các dược phẩm khác; tuy nhiên, vắc xin có chứa vi khuẩn chết hoặc dịch chiết vi khuẩn có thể được đóng lọ trong cùng nhà xưởng với các sản phẩm vô trùng khác, sau khi đã thực hiện các quy trình bất hoạt và qui trình vệ sinh đã được thẩm định.
20.4.17 Việc thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao gồm cả việc mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi trường dinh dưỡng. Dạng của môi trường dinh dưỡng thường phải tương tự với dạng bào chế của sản phẩm. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải càng giống càng tốt so với quy trình sản xuất vô trùng thường quy và phải bao gồm tất cả các công đoạn sản
xuất quan trọng. Cần phải cân nhắc việc mô phỏng các điều kiện xấu nhất có thể xảy ra. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải được lặp lại ở những khoảng thời gian xác định, và sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào về thiết bị máy móc và qui trình. Phải sử dụng đủ số lượng các bao bì cho đóng gói môi trường để đảm bảo các đánh giá là có giá trị. Đối với các lô nhỏ, số lượng bao bì để đóng môi trường phải tối thiểu bằng kích cỡ của lô sản phẩm.
20.4.18 Phải chú ý đảm bảo rằng bất cứ hoạt động thẩm định nào cũng không được ảnh hưởng bất lợi đến quá trình sản xuất.
20.4.19 Nguồn nước, thiết bị xử lý nước và nước đã xử lý phải được theo dõi thường xuyên về mặt ô nhiễm chất hoá học, vi sinh và nội độc tố để đảm bảo nước đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng. Phải lưu hồ sơ các kết quả theo dõi và các biện pháp khắc phục đã được thực hiện.
20.4.20 Cần hạn chế đến mức tối đa các hoạt động trong khu vực sạch, đặc biệt khi đang thực hiện các thao tác vô trùng, và việc di chuyển của nhân viên vận hành phải được kiểm tra và theo một nguyên tắc nhất định để tránh việc thải ra quá mức các tiểu phân và các sinh vật do thao tác quá mạnh. Nhiệt độ và độ ẩm tại khu vực sạch không nên quá cao sẽ gây khó chịu cho nhân viên do tính chất của trang phục bảo hộ.
20.4.21 Phải giảm đến mức tối thiểu sự hiện diện của các bao bì và nguyên liệu có thể tạo ra sợi trong khu vực sạch và phải hoàn toàn tránh các thành phần này khi các thao tác vô trùng đang được thực hiện.
20.4.22 Sau khi đã được làm vệ sinh, các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, và thiết bị phải được xử lý sao cho tránh được sự tái nhiễm. Cần xác định rõ công đoạn xử lý các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị đó.
20.4.23 Khoảng thời gian giữa giai đoạn rửa, sấy khô và tiệt trùng các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị, cũng như thời gian giữa việc tiệt trùng và sử dụng chúng phải càng ngắn càng tốt và theo một giới hạn thời gian thích hợp với các điều kiện bảo quản đã được thẩm định.
20.4.24 Khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu pha chế dung dịch và thời điểm tiệt trùng hoặc lọc qua màng lọc giữ vi khuẩn phải càng ngắn càng tốt. Phải qui định khoảng thời gian tối đa cho phép đối với từng sản phẩm, có tính đến thành phần của thuốc và phương pháp bảo quản được qui định.
20.4.25 Bất kỳ một chất khí nào được sử dụng để sục vào dung dịch hoặc để bảo quản sản phẩm đều phải được lọc qua lọc tiệt trùng.
20.4.26 Phải theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật của sản phẩm trước khi tiệt trùng. Phải có giới hạn về mức độ tạp nhiễm của sản phẩm ngay trước khi tiệt trùng, vì giới hạn này có liên quan đến hiệu quả của phương pháp tiệt trùng và nguy cơ nhiễm chí nhiệt tố. Tất cả các dung dịch, đặc biệt là dung dịch tiêm truyền có dung tích lớn, phải được lọc qua màng lọc giữ lại vi sinh vật, nếu có thể thì ngay trước khi đóng lọ. Khi các dung dịch có dung môi là nước được bảo quản trong các bình kín, van cân bằng áp suất phải được bảo vệ, thí dụ bằng màng lọc vi sinh vật không thân nước.
20.4.27 Các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, thiết bị và bất kỳ các vật dụng cần thiết nào khác trong khu vực sạch, nơi các thao tác vô trùng đang được thực hiện, đều phải được tiệt trùng và nếu có thể, phải được đưa vào khu vực sạch qua thiết bị tiệt trùng hai cửa gắn trong tường. Trong một số trường hợp, có thể chấp nhận các cách thức khác để ngăn ngừa việc đưa các
tạp nhiễm vào khu vực này [thí dụ : bọc 3 lớp].
20.4.28 Cần phải thẩm định hiệu quả của bất kỳ một qui trình sản xuất mới nào và việc thẩm định phải được lặp lại theo định kỳ hoặc khi có bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào về qui trình sản xuất hoặc máy móc thiết bị.
20.4.3 Trong quá trình thao tác, các khu vực sạch khác nhau phải được theo dõi để kiểm soát mức độ sạch về tiểu phân .
20.4.4 Phải đặt ra các giới hạn cảnh báo và giới hạn hành động thích hợp đối với các kết quả theo dõi tiểu phân và vi sinh vật. Nếu vượt quá các giới hạn này, cần có các biện pháp khắc phục như đã mô tả trong qui trình thao tác.
20.4.5 Nhà sản xuất cần lựa chọn các cấp độ sạch quy định trong mục 20.4.6- 20.4.14 căn cứ vào bản chất của các qui trình sản xuất được thực hiện và dựa trên cơ sở thẩm định [ví dụ: sterile media fills]. Việc xác định điều kiện môi trường thích hợp cho khu vực sản xuất và giới hạn thời gian phải dựa trên các kết quả thu được về mức độ nhiễm vi sinh vật.
Các sản phẩm tiệt trùng ở công đoạn cuối:
20.4.6 Các thành phần và phần lớn các sản phẩm phải được pha chế trong điều kiện ít nhất là cấp độ sạch D nhằm giảm thiểu số lượng vi sinh vật và tiểu phân, để thích hợp cho việc lọc và tiệt trùng. Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về nhiễm vi sinh vật, [ví dụ: do sản phẩm có đặc tính tạo thuận lợi cho sự phát triển của vi sinh vật, hoặc sản phẩm được giữ trong một thời gian dài trước khi tiệt trùng, hoặc không được chế biến trong các bình kín], sản phẩm thường phải được pha chế trong môi trường sạch cấp độ C .
20.4.7 Quá trình đóng lọ những sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối thường phải được thực hiện ở môi trường sạch cấp độ C trở lên.
20.4.8 Khi sản phẩm có nguy cơ bất thường về ô nhiễm từ môi trường [vì quá trình đóng lọ chậm hoặc bao bì có miệng rộng, hoặc cần thiết phải để hở trong vài giây trước khi đóng nút], quá trình đóng lọ phải được thực hiện trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh phải là cấp độ C trở lên.
20.4.9 Quá trình pha chế và đóng lọ thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch thường phải được tiến hành ở môi trường sạch cấp độ C trước khi sản phẩm được tiệt trùng ở công đoạn cuối cùng.
Pha chế vô trùng
20.4.10 Các thành phần bao bì sau khi rửa phải được xử lý ở môi trường sạch cấp độ D trở lên. Quá trình xử lý nguyên liệu ban đầu vô trùng và các thành phần khác phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B, trừ khi sau đó các thành phần này sẽ được tiệt trùng hoặc được lọc qua màng lọc có khả năng giữ lại vi sinh vật.
20.4.11 Việc pha chế các dung dịch cần lọc tiệt trùng trong quá trình sản xuất, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ C. Nếu không được lọc tiệt trùng, quá trình pha chế nguyên liệu và sản phẩm phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A, với môi trường xung quanh là cấp độ B.
20.4.12 Quá trình xử lý và đóng lọ các sản phẩm được pha chế vô trùng, cũng như việc xử lý các thiết bị vô trùng để hở phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B.
20.4.13 Trước khi quá trình đóng nút hoàn thành, việc di chuyển các sản phẩm còn để hở, như trong chế biến bột đông khô, phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B hoặc trong các khay hàn kín trong môi trường sạch cấp độ B.
20.4.14 Quá trình pha chế và đóng lọ các thuốc mỡ, kem, hỗn dịch và nhũ dịch vô trùng phải được tiến hành trong môi trường sạch cấp độ A với môi trường xung quanh là cấp độ B khi sản phẩm còn để hở và được lọc sau đó.
Chế biến
20.4.15 Cần thận trọng để giảm đến mức tối thiểu việc gây nhiễm cho sản phẩm trong tất cả các công đoạn sản xuất, kể cả các công đoạn trước khi tiệt trùng.
20.4.16 Không được sản xuất hoặc đóng lọ các chế phẩm có chứa vi sinh vật sống trong cùng khu vực dùng để chế biến các dược phẩm khác; tuy nhiên, vắc xin có chứa vi khuẩn chết hoặc dịch chiết vi khuẩn có thể được đóng lọ trong cùng nhà xưởng với các sản phẩm vô trùng khác, sau khi đã thực hiện các quy trình bất hoạt và qui trình vệ sinh đã được thẩm định.
20.4.17 Việc thẩm định quy trình sản xuất vô trùng phải bao gồm cả việc mô phỏng quy trình sản xuất bằng cách sử dụng môi trường dinh dưỡng. Dạng của môi trường dinh dưỡng thường phải tương tự với dạng bào chế của sản phẩm. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải càng giống càng tốt so với quy trình sản xuất vô trùng thường quy và phải bao gồm tất cả các công đoạn sản
xuất quan trọng. Cần phải cân nhắc việc mô phỏng các điều kiện xấu nhất có thể xảy ra. Các thực nghiệm mô phỏng quy trình phải được lặp lại ở những khoảng thời gian xác định, và sau bất kỳ một thay đổi đáng kể nào về thiết bị máy móc và qui trình. Phải sử dụng đủ số lượng các bao bì cho đóng gói môi trường để đảm bảo các đánh giá là có giá trị. Đối với các lô nhỏ, số lượng bao bì để đóng môi trường phải tối thiểu bằng kích cỡ của lô sản phẩm.
20.4.18 Phải chú ý đảm bảo rằng bất cứ hoạt động thẩm định nào cũng không được ảnh hưởng bất lợi đến quá trình sản xuất.
20.4.19 Nguồn nước, thiết bị xử lý nước và nước đã xử lý phải được theo dõi thường xuyên về mặt ô nhiễm chất hoá học, vi sinh và nội độc tố để đảm bảo nước đáp ứng tiêu chuẩn chất lượng phù hợp với mục đích sử dụng. Phải lưu hồ sơ các kết quả theo dõi và các biện pháp khắc phục đã được thực hiện.
20.4.20 Cần hạn chế đến mức tối đa các hoạt động trong khu vực sạch, đặc biệt khi đang thực hiện các thao tác vô trùng, và việc di chuyển của nhân viên vận hành phải được kiểm tra và theo một nguyên tắc nhất định để tránh việc thải ra quá mức các tiểu phân và các sinh vật do thao tác quá mạnh. Nhiệt độ và độ ẩm tại khu vực sạch không nên quá cao sẽ gây khó chịu cho nhân viên do tính chất của trang phục bảo hộ.
20.4.21 Phải giảm đến mức tối thiểu sự hiện diện của các bao bì và nguyên liệu có thể tạo ra sợi trong khu vực sạch và phải hoàn toàn tránh các thành phần này khi các thao tác vô trùng đang được thực hiện.
20.4.22 Sau khi đã được làm vệ sinh, các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, và thiết bị phải được xử lý sao cho tránh được sự tái nhiễm. Cần xác định rõ công đoạn xử lý các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị đó.
20.4.23 Khoảng thời gian giữa giai đoạn rửa, sấy khô và tiệt trùng các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm và thiết bị, cũng như thời gian giữa việc tiệt trùng và sử dụng chúng phải càng ngắn càng tốt và theo một giới hạn thời gian thích hợp với các điều kiện bảo quản đã được thẩm định.
20.4.24 Khoảng thời gian giữa thời điểm bắt đầu pha chế dung dịch và thời điểm tiệt trùng hoặc lọc qua màng lọc giữ vi khuẩn phải càng ngắn càng tốt. Phải qui định khoảng thời gian tối đa cho phép đối với từng sản phẩm, có tính đến thành phần của thuốc và phương pháp bảo quản được qui định.
20.4.25 Bất kỳ một chất khí nào được sử dụng để sục vào dung dịch hoặc để bảo quản sản phẩm đều phải được lọc qua lọc tiệt trùng.
20.4.26 Phải theo dõi mức độ nhiễm vi sinh vật của sản phẩm trước khi tiệt trùng. Phải có giới hạn về mức độ tạp nhiễm của sản phẩm ngay trước khi tiệt trùng, vì giới hạn này có liên quan đến hiệu quả của phương pháp tiệt trùng và nguy cơ nhiễm chí nhiệt tố. Tất cả các dung dịch, đặc biệt là dung dịch tiêm truyền có dung tích lớn, phải được lọc qua màng lọc giữ lại vi sinh vật, nếu có thể thì ngay trước khi đóng lọ. Khi các dung dịch có dung môi là nước được bảo quản trong các bình kín, van cân bằng áp suất phải được bảo vệ, thí dụ bằng màng lọc vi sinh vật không thân nước.
20.4.27 Các thành phần, bao bì chứa bán thành phẩm, thiết bị và bất kỳ các vật dụng cần thiết nào khác trong khu vực sạch, nơi các thao tác vô trùng đang được thực hiện, đều phải được tiệt trùng và nếu có thể, phải được đưa vào khu vực sạch qua thiết bị tiệt trùng hai cửa gắn trong tường. Trong một số trường hợp, có thể chấp nhận các cách thức khác để ngăn ngừa việc đưa các
tạp nhiễm vào khu vực này [thí dụ : bọc 3 lớp].
20.4.28 Cần phải thẩm định hiệu quả của bất kỳ một qui trình sản xuất mới nào và việc thẩm định phải được lặp lại theo định kỳ hoặc khi có bất kỳ sự thay đổi đáng kể nào về qui trình sản xuất hoặc máy móc thiết bị.