Endotype là gì

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN
Ở TRẺ EM

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI -2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

ĐỖ THỊ HẠNH

KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN
Ở TRẺ EM
Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy
Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị của nồng độ oxit nitric khí thở ra
trong chẩn đoán và kiểm soát hen ở trẻ trên 5 tuổi
tại Bệnh Viện Nhi Trung ương

Chuyên ngành : Nhi khoa
Mã số

: 62720135

CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ

HÀ NỘI -2018


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AERD : Bệnh lý hô hấp nặng lên liên quan đến Aspirin
[Aspirin exacerbated respiratory disease]
AHI

: Tăng phản ứng đường thở [ Airway hyperresponsiveness]

AI

: Viêm đường thở. [Airway inflammation]

AIA

: Hen liên quan đến sử dụng aspirin. [Aspirin-intolerant asthma]

COX-1 : [Cyclooxygenase-1]
COX-2 : [Cyclooxygenase-2]
Cys-LTs : [cysteinyl leukotrienes]
EA


: Hen tăng bạch cầu ái toan. [Eosinophil asthma]

EIB

: Hen do gắng sức.

EVW

: Khò khè do virus từng đợt. [Episodic viral wheeze]

FEV1

: Thể tích thở tối đa trong giây đầu tiên.
[forced expiratory volume in one second]:

FRC

: Dung tích cặn chức năng[function residual capacity]

GINA

: Hội hen toàn cầu. [Global initiative for asthma]

HPQ

: hen phế quản.

IgE

: [immunoglobulin E]


IL

: [interleukin]

MTW

: Khò khè do nhiều yếu tố khởi phát. [Multiple trigger wheeze]

NEA

: Hen không tăng bạch cầu ái toan. [Non-Eosinophil asthma]:

SARP

: Chương trình nghiên cứu hen phế quản nặng.
[Servere asthma reseach program]

TAP

: The French Trousseau Asthma Program.

Th2

: [T helper 2]

SABA : [Short acting beta 2 agonist]


MỤC LỤC

A. ĐẶT VẤN ĐỀ..............................................................................................1
B. NỘI DUNG..................................................................................................2
I. Một số định nghĩa....................................................................................2
II. Cơ chế sinh bệnh học của bệnh hen phế quản.........................................2
2.1. Viêm đường thở.................................................................................2
2.2. Hen tăng bạch cầu ái toan .................................................................3
2.3. Hen không tăng bạch cầu ái toan.......................................................4
2.4. Tăng phản ứng đường thở..................................................................5
2.5. Sự thay đổi cơ trơn phế quản.............................................................6
2.6. Sự tắc nghẽn đường thở.....................................................................6
2.7. Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở........................................................6
III. Phân loại kiểu hình bệnh hen phế quản................................................7
3.1. Phân loại kiểu hình hen.....................................................................9
3.1.1. Dựa vào yếu tố gây khởi phát cơn hen cấp.................................9
3.1.2. Dựa vào triệu chứng lâm sàng...................................................11
3.1.3. Dựa vào các marker viêm tại đường thở...................................13
3.2. Phân loại kiểu hình hen theo GINA 2017........................................14
3.3. Một số nghiên cứu về kiểu hình hen................................................15
3.3.1. Kiểu hình hen ở trẻ nhỏ.............................................................15
3.3.2. Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi.............................................18
IV. Vai trò của phân loại kiểu hình hen trong điều trị hen phế quản.........29
4.1. Đáp ứng điều trị và kiểu hình hen....................................................29
4.2. Đáp ứng với corticoid hít................................................................30
4.3. Đáp ứng với antibiotics/antioxidants................................................30
4.4. Đáp ứng với điều trị đích..................................................................30
KẾT LUẬN....................................................................................................31
TÀI LIỆU THAM KHẢO


DANH MỤC BẢNG

Hình 1: Biểu đồ phân loại kiểu hình hen dựa vào chức năng hô hấp, triệu
chứng lâm sàng, số đợt nặng kịch phát.................................................15
Hình 2: Sáu kiểu hình khò khè ở 6265 trẻ nhỏ tại các thời điểm nghiên cứu từ
sau khi sinh đến 81 tháng tuổi trong nghiên cứu ALSPAC...................17
Hình 3: Kiểu hình hen theo The European Task Force...................................18
Hình 4: Kiểu hình hen ở trẻ em trên 5 tuổi tại Bệnh viện Nhi trung ương.....20
Hình 5: Phân loại kiểu hình hen theo cơ chế sinh lý bệnh học.......................21
Hình 6: Đáp ứng miễn dịch type 2..................................................................22
Hình 7: Đáp ứng miễn dịch không type 2.......................................................23


1

A. ĐẶT VẤN ĐỀ
Hen phế quản [HPQ] là bệnh lý không đồng nhất với biểu hiện lâm
sàng đa dạng, bệnh có các triệu chứng từ mức độ nhẹ đến rất nặng. Tỷ lệ
mắc bệnh hen thay đổi từ 1-18% tùy theo từng quốc gia khác nhau [1]. Ở
các nước phát triển tỷ lệ mắc bệnh chiếm 5-10%, đây được xem là gánh
nặng kinh tế đối với xã hội [2] . Hen là bệnh lý viêm đường hô hấp phổ
biến ở trẻ em, sự tương tác giữa vật chủ và môi trường góp phần tạo nên sự
tiến triển của bệnh hen.
Khái niệm kiểu hình hen bắt đầu được quan tâm từ đầu những năm
1990, từ số lượng xuất bản dưới 10 bài báo mỗi năm đã tăng lên khoảng hơn
300 bài báo vào năm 2013 [3]. Ngày nay, với sự phát triển của sinh học phân
tử, các nhà khoa học đã tìm ra cơ chế sinh bệnh sinh của HPQ với vai trò ưu
thế của tế bào Th2, từ đó có những bước tiến mới trong việc chẩn đoán và
điều trị bệnh hen, giúp cho bệnh nhân hen cải thiện được triệu chứng, nâng
cao chất lượng cuộc sống. Từ khái niệm hen phế quản chỉ được chia thành hai
thể đơn thuần là hen nội sinh [intrinsic] hay còn gọi là hen không dị ứng và
hen ngoại sinh [extrinsic] hay còn gọi là hen dị ứng, các nhà khoa học đã

phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng [phenotype] và theo kiểu hình sinh lý
bệnh [endotype] [4],[5]. Phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng dựa vào các
biểu hiện lâm sàng như tuổi khởi phát bệnh, giới, mức độ nặng của bệnh,
đáp ứng điều trị Phân loại hen theo sinh lý bệnh học là phân loại dựa trên
cơ chế sinh lý bệnh của hen [6]. Cách phân kiểu hình hen giúp cá thể hóa
từng cá thể hen, từ đó có chiến lược điều trị cụ thể và tiên đoán tiến triển
của bệnh hen.


2

B. NỘI DUNG
I. Một số định nghĩa
Hen phế quản theo GINA 2017 [1]: Hen phế quản là bệnh lý không
đồng nhất, đặc trưng bởi tình trạng viêm mạn tính đường thở. Bệnh
nhân có tiền sử khò khè, khó thở, nặng ngực, ho thay đổi theo thời
gian và cường độ cùng với sự giới hạn dòng khí thở ra.
Kiểu hình hen [Phenotype]: là kết quả của sự tương tác giữa kiểu gen
và môi trường. Khái niệm kiểu hình hen mô tả các đặc điểm lâm sàng
của bệnh mà không liên quan đến cơ chế sinh bệnh học của hen.
Kiểu hình sinh bệnh học HPQ [Endotype]: là sự kết hợp giữa cơ chế
sinh bệnh học với các nhóm kiểu hình khác nhau. Mô tả các dưới
nhóm của bệnh thông qua việc xác định cơ chế sinh bệnh học khác
nhau, với vai trò của các tế bào tham gia vào đáp ứng viêm. Xác định
endotype dựa vào đặc điểm lâm sàng, chất chỉ điểm sinh học, chức
năng hô hấp, gen, đặc điểm mô bệnh học và đáp ứng điều trị. Mỗi
endotype có thể dựa trên từ năm đến bẩy đặc tính khác nhau [7].
II. Cơ chế sinh bệnh học của bệnh hen phế quản
Hen là bệnh lý viêm phức hợp của phổi đặc trưng bởi tình trạng viêm và
thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí.

II.1.

Viêm đường thở
Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và không dị ứng, cũng

như ở tất cả các mức độ hen [10]. Câu hỏi được đặt ra là những cá thể hen ở
các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau hay không.
Ở người lớn hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập trung
bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast,
bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi cơ ở


3
thành phế quản. Các kiểu hình khác nhau có thể được xác định bởi sự có mặt
hay vắng mặt của bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.
Đặc điểm viêm đường thở khác nhau giữa cơn hen kịch phát và hen dai
dẳng. Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể gây đáp ứng viêm đường thở
khác nhau, tác nhân dị ứng gây ra đáp ứng viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm
virus gây ra đáp ứng viêm kết hợp tăng bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân
trung tính.
Các nghiên cứu về mô bệnh học phân loại có ít nhất hai loại viêm
đường thở trong bệnh hen phế quản là tăng bạch cầu ái toan trong đờm [hen
tăng bạch cầu ái toan] và không tăng bạch cầu ái toan trong đờm [hen không
tăng bạch cầu ái toan].
II.2.

Hen tăng bạch cầu ái toan [EA]
Bạch cầu ái toan là những bạch cầu hạt có nhân, các hạt bào tương

chuyển sang màu đỏ cam khi nhuộm eosin, chúng được sinh ra từ tủy xương.

Sự hoạt động của bạch cầu ái toan bị ảnh hưởng bởi các cytokin, mà các
cytokine này được giải phóng ra từ các lympho bào T hoạt động như IL-5,
làm hoạt hóa và kéo dài sự sống của các bạch cầu ái toan
Bạch cầu ái toan là những tế bào viêm đặc trưng trong viêm đường thở
của bệnh HPQ, nó tiết ra các cytokin tiền viêm khác nhau và các chất trung
gian đóng vai trò quan trọng trong tiến triển của quá trình viêm. Đó là các
protein hạt cơ bản, một số protein có tính chất hoạt động giống enzym. Bạch
cầu ái toan cũng tạo ra các chemokine, cytokin, fibrogen, leucotrienes, yếu tố
tăng trưởng, các chất trung gian lipid [cystein, LTC[4]/D[4]/E[4]] đóng vai
trò chính trong cơ chế bệnh học của hen và các tình trạng viêm dị ứng khác .
Các nghiên cứu thực nghiệm đã chứng minh bạch cầu ái toan kích thích
sự giải phóng các chất trung gian gây viêm làm co thắt cơ trơn đường thở,
tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn sự lưu thông
khí.


4
Người ta tìm thấy bằng chứng sự có mặt của bạch cầu ái toan trong
máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở ở bệnh nhân hen.
Bạch cầu ái toan tăng trong đờm ở bệnh nhân hen dai dẳng và trong đợt
cấp của hen trẻ em so với trẻ khỏe mạnh, quá trình tăng này duy trì trong suốt
thời gian của đợt hen cấp và giảm đi sau hai tuần khi trẻ đã ổn định. Số lượng
bạch cầu ái toan trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình
trạng hen dị ứng ở trẻ em [11].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong bệnh học của
hen. Xác định số lượng bạch cầu ái toan trong đờm có ý nghĩa trong chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và kiểm soát hen.
II.3.

Hen không tăng bạch cầu ái toan [NEA]

Hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi triệu chứng lâm sàng và

tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện bạch cầu ái toan trong
đờm. Theo Douwes và cộng sự, chỉ có 50% các trường hợp hen có tình trạng
viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan [12]. NEA có thể gặp trong tất cả các
mức độ hen.
Gibson và cộng sự nghiên cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai
dẳng, có 59% các trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu ái toan, có
mặt của bạch cầu trung tính đờm, tăng số lượng bạch cầu trung tính và IL-8 ở
bệnh nhân hen không tăng bạch cầu ái toan [11].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm . Ở người lớn, NEA
thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp liên quan
với số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong sự thâm nhiễm
và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Bệnh nhân hen nặng thấy tăng
cao bạch cầu trung tính trong đờm và trong mẫu sinh thiết phế quản. Sự tập
trung của bạch cầu trung tính trong dịch rửa phế quản ở bệnh nhân hen nặng
cao hơn so với bệnh nhân hen nhẹ hoặc trung bình [13].


5
Khoảng một phần ba trẻ em hen và hơn một nửa trẻ em dưới 12 tháng
khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao trên 10% trong dịch rửa phế quản, là
dấu hiệu phản ánh triệu chứng nặng. Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng
kém với điều trị bằng Corticoid có liên quan với tình trạng viêm không tăng
bạch cầu ái toan, không thấy xuất hiện bạch cầu ái toan trong đờm.
Ngày nay, cơ chế của hen không tăng bạch cầu ái toan vẫn chưa được
hiểu biết đầy đủ. Các nghiên cứu gợi ý rằng có sự thâm nhiễm của các tế bào
mast trong cơ trơn đường thở hay cơ chế thần kinh có thể giải thích phần nào
cơ chế của tăng phản ứng đường thở trong hen phế quản không tăng bạch cầu

ái toan.
Các tế bào được xem là có mặt trong NEA bao gồm bạch cầu trung tính
và đại thực bào. Xét nghiệm đờm dựa trên sự có mặt hay vắng mặt của các
bạch cầu ái toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào là cần thiết để xác định các
kiểu hình viêm đường thở khác nhau ở trẻ em hen phế quản.
II.4.

Tăng phản ứng đường thở [AHR]
Tăng phản ứng đường thở được chấp nhận là một đặc tính của hen phế

quản, AHR là một tiêu chuẩn trong chẩn đoán hen nhưng không phải tất cả
bệnh nhân AHR đều bị hen. Nghiên cứu trên 2363 trẻ em lứa tuổi học đường
từ 8-11 tuổi ở Australia làm test khí dung với Histamin, có 6,7% trẻ AHR mà
không có triệu chứng hoặc có chẩn đoán hen trước đó . AHR có thể biểu hiện
ở các bệnh khác như viêm mũi dị ứng, béo phì. Có khoảng 5,6% trẻ em được
chẩn đoán hen không có biểu hiện tăng phản ứng đường thở [14].
Các nghiên cứu thấy rằng có nhiều yếu tố có thể góp phần làm tiến
triển AHR ở trẻ em, cơ địa dị ứng là yếu tố chính của AHR ở trẻ có hoặc
không có tiền sử khò khè hay hen phế quản. Sears đã chỉ ra mối quan hệ
giữa cơ địa dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà
[p0,5 mg/kg prednisolon hoặc tương đương] trên 2 tuần.
Chỉ số FEV1/FVC thấp hơn giới hạn bình thường so với tuổi và
FEV1