Yếu tố ảnh hưởng đến sinh khả dụng của thuốc

Thay đổi cấu trúc làm thay đổi dược lực học của thuốc

Như ta đã biết, thuốc muốn có tác dụng, phải gắn được vào receptor [ái lực với receptor] và sau đó là hoạt hóa được receptor đó [có hiệu lực hay tác dụng dược lý]. Receptor mang tính đặ c hiệu cho nên thuốc cũng phải có cấu trúc đặc hiệu. Receptor được ví như ổ khóa và thuốc là chìa khóa. Một sự thay đổi nhỏ về cấu trúc hóa học [hình dáng phân tử của thuốc] cũng có thể gây ra những thay đổi lớn về tác dụng.

Như vậy việc tổng hợp các thuốc mới thường nhằm:

Làm tăng tác dụng điều trị và giảm tác dụng không mong muốn. Khi thêm F vào vị trí 9 và CH 3 vào vị trí 16 của corticoid [hormon vỏ thượng thận], ta được betametason có tác dụng chống viêm gấp 25 lần và không có tác dụng giữ Na+ như corticoid, tránh phải ăn nhạt.

Làm thay đổi tác dụng dược lý: thay đổi cấu trúc của isoniazid [thuốc chống lao], ta được iproniazid, có tác dụng chống trầm cảm, do gắn vào receptor hoàn toàn khác. Kháng histamin H1 có công thức gần giống với histamin, tranh chấp với histamin tại receptor H 1.

Các đồng phân quang học hoặc đồng phân hình học của thuốc cũng làm thay đổi cường độ tác dụng, hoặc làm thay đổi hoàn toàn tác dụng của thuốc.

l. isoprenalin có tác dụng kích thích receptor β adrenergic 500 lần mạnh hơn d. isoprenalin.

l. quinin là thuốc chữa sốt rét, d. quinin [quinidin] là thuốc chữa loạn nhịp tim.

Càng ngày người ta càng hiểu rõ được siêu cấu trúc của receptor và sản xuất các thuốc rất đặc hiệu, gắn được vào dưới typ của receptor: receptor adrenergic α1, α2, β1, β2, β 3, receptor cholinergic M1, M2, M3, receptor dopaminergic D1, D2, ... D7.

Thay đổi cấu trúc thuốc, làm thay đổi dược động học của thuốc

Khi cấu trúc của thuốc thay đổi, làm tính chất lý hóa của thuốc thay đổi, ảnh hưởng đến sự hòa tan của thuốc trong nước hoặc trong lipid, ảnh hưởng đến sự gắn thuốc vào protein, độ ion hóa của thuốc và tính vững bền của thuốc. Một số ví dụ:

Dopamin không qua được hàng rào máu não, nhưng l. dopamin [Levo dopa], chất tiền thân của dopamin thì qua được.

Estradiol thiên nhiên không uống được vì bị chuyển hóa mạnh ở gan. dẫn xuất ethinyl estradiol [-C CH gắn ở vị trí 17] rất ít bị chuyển hóa nên uống được.

Tolbutamid bị microsom gan oxy hóa gốc CH 3 ở vị trí para, có t/2 huyết tương là 4- 8 h. Thay gốc CH3 bằng Cl [Clorpropamid] sẽ rất khó bị chuyển hóa, làm t/2 của thuốc kéo dài tới 35 h.

Các thiobarbituric ít bị phân ly hơn barbituric ở pH của ống thận nên bị thải trừ chậm hơn.

Qua đây ta có thể nhận thấy rằng, khi thuốc gắn vào receptor để gây hiệu lực, không phải toàn bộ phân tử thuốc mà chỉ có những nhóm chức phận   gắn vào receptor. Khi thay đổi cấu trúc của nhóm hoặc vùng chức phận, dược lực học của thuốc sẽ thay đổi. Còn khi thay đổi cấu trúc ở ngoài vùng chức phận, có thể thay đổi dược động học của thuốc.

Dạng thuốc

Dạng thuốc là hình thức trình bày đặc biệt của dược chất để đưa dược chất vào cơ thể. Dạng thuốc phải được bào chế sao cho tiện bảo quản, vận chuyển, sử dụng và phát huy tối đa hiệu  lực chữa bệnh của thuốc.

Có thể tóm tắt quá trình hình thành và phát huy tác dụng của một dạng thuốc trong cơ thể như sau:

Qua sơ đồ, ta thấy từ 1 dược chất, các nhà bào chế có thể đưa ra thị trường nhiều loại biệt dược [dạng thuốc] khác nhau, có sinh khả dụng khác nhau do đó có ảnh hưởng khác nhau tới hiệu quả điều trị.

Trạng thái của dược chất

Độ tán nhỏ: thuốc càng mịn, diện tiếp xúc càng tăng, hấp thu thuốc càng nhanh.

Dạng vô định hình và dạng tinh thể: thuốc rắn ở dạng vô định hình dễ tan, dễ hấp thu.

Tá dược:

Tá dược không phải chỉ là "chất độn" để bao gói thuốc mà còn ảnh hưởng đến độ hòa tan, khuếch tán...của thuốc. Khi thay calci sulfat [thạch cao, tá dược cổ điển] bằng lactose để dập viên diphenylhydantoin, đã gây hàng loạt ngộ độc diphenylhydantoin do lượng thuốc được hấp thu nhiều hơn [Úc, 1968]. Nguyên nhân là tá dược calci sulfat chỉ đóng vai trò một khung mang, không tiêu và xốp, làm dược chất được giải phóng từ từ trong ống tiêu hóa. Còn lactose lại làm dược chất dễ tan, nên được hấp thu nhanh trong thời gian ngắn.

Kỹ thuật bào chế và dạng thuốc:

Kỹ thuật bào chế là một yếu tố không kém phần quan trọng có tác động trực tiếp đến sinh khả dụng của thuốc, có thể kiểm soát được sự giải phóng dược chất và vị trí để thuốc giải phóng [ giải phóng tại đích]. Vì vậy nó thường được các nhà sản xuất giữ bí mật.

Hiện có rất nhiều dạng thuốc khác nhau được sản xuất theo các kỹ thuật khác nhau để sao cho:

Hoạt tính của thuốc được vững bền.

Dược chất được giải phóng với tốc độ ổn định.

Dược chất được giải phóng tại nơi cần tác động [giải phóng tại đích, targetting medication].

Thuốc có sinh khả dụng cao.

Về người dùng thuốc

Đặc điểm về tuổi

Trẻ em:

"Trẻ em không phải là người lớn thu nhỏ lại", nghĩa là không phải chỉ giảm liều thuốc của người lớn thì thành liều của trẻ em, mà trẻ em còn có những đặc điểm riêng của sự phát triển, đó là:

Sự gắn thuốc vào protein huyết tương còn ít, mặt khác, một phần protein huyết tương còn gắn bilirubin, dễ bị thuốc đẩy ra, gây ngộ độc bilirubin.

Hệ enzym chuyển hóa thuốc chưa phát triển.

Hệ thải trừ thuốc chưa phát triển.

Hệ thần kinh chưa phát triển, myelin còn ít, hàng rào máu - não chưa đủ bảo vệ nên thuốc dễ thấm qua và tế bào thần kinh còn dễ nhạy cảm [như với morphin].

Tế bào chứa nhiều nước, không chịu được thuốc gây mất nước.

Mọi mô và cơ quan đang phát triển, hết sức thận trọng khi dùng các loại hormon.

Một số tác giả đã đưa ra các công thức để tính liều lượng cho trẻ em.

Người cao tuổi:

Người cao tuổi cũng có những đặc điểm riêng cần lưu ý:

Các hệ enzym đều kém hoạt động vì đã "lão hóa"

Các tế bào ít giữ nước nên cũng không chịu được thuốc gây mất n ước

Người cao tuổi thường mắc nhiều bệnh [cao huyết áp, xơ vữa mạch, thấp khớp, tiểu đường...] nên phải dùng nhiều thuốc một lức. Cần rất chú ý tương tác thuốc khi kê đơn [xin xem phần "tương tác thuốc"]

Đặc điểm về giới

Nhìn chung, không có sự khác biệt về tác dụng và liều lượng của thuốc giữa nam và nữ. Tuy nhiên, với nữ giới, cần chú ý đến 3 thời kỳ:

Thời kỳ có kinh nguyệt:

Không cấm hẳn thuốc. Nếu phải dùng thuốc dài ngày, có từng đợt ngừng thuốc thì nên sắp xếp vào lúc có kinh.

Thời kỳ có thai:

Trong 3 tháng đầu, thuốc dễ gây dị tật bẩm sinh, tạo ra quái thai. Trong 3 tháng giữa thuốc có thể ảnh hưởng xấu đến sự phát triển của bào thai, đến chức phận phát triển của các cơ quan. Trong 3 tháng cuối, thuốc có thể gây xảy thai, đẻ non.

Vì vậy, khi cần chỉ định thuốc cho phụ nữ có thai, cần cân nhắc thật kỹ giữa lợi ích cho người mẹ và mức nguy hại cho bào thai. Nói chung, trong 3 tháng đầu, tuyệt đối tránh dùng mọi loại thuốc.

Đối với người mẹ, khi có thai, lượng nước giữ lại trong c ơ thể tăng, thể tích máu tăng, hàm lượng protein huyết tương có thể giảm, lượng lipid có thể tăng... làm ảnh hưởng đến động học của thuốc.

Thời kỳ cho con bú:

Rất nhiều thuốc khi dùng cho người mẹ sẽ thải trừ qua sữa và như vậy có thể gây độc hại c ho con. Các nghiên cứu về các loại thuốc này nói chung còn chưa được đầy đủ, do đó tốt nhất là chỉ nên dùng những loại thuốc thật cần thiết cho mẹ. Tuyệt đối không dùng những thuốc có chứa thuốc phiện và dẫn xuất của thuốc phiện [thuốc ho, codein, viên rửa ] vì thuốc thải trừ qua sữa và trung tâm hô hấp của trẻ rất nhạy cảm, có thể bị ngừng thở. Không dùng các loại corticoid [làm suy thượng thận trẻ], các kháng giáp trạng tổng hợp và iod [gây rối loạn tuyến giáp], cloramphenicol và thuốc phối hợp sulfametoxazol + trimethoprim [Co- trimoxazol] vì có thể gây suy tuỷ xương. Cần rất thận trọng khi dùng các thuốc ức chế thần kinh trung ương [meprobamat, diazepam], thuốc chống động kinh, đều gây mơ màng và li bì cho trẻ.

1.6. Phơng pháp đánh giá sinh khả dụng in vivo của thuốc

Phơng pháp nghiên cứu sinh khả dụng và thử tơng đơng sinh học đợc c quan quản lý thực phẩm, thuốc và mỹ phẩm Mỹ đa ra năm 1938 nhằm yêu cầucác nhà nghiên cứu phải cung cấp những thông tin về độ an toàn và tác dụng của một hoặc nhiều hoạt chất trong chế phẩm thuốc trớc khi đợc bán ra thị tr-ờng. Vài thập niên trớc Cục quản lý thực phẩm và thuốc của Mỹ đã cho phép thay thế một chế phẩm đã và đang sử dụng bằng một chế phẩm mới mà khôngđòi hỏi phải lặp lại các nghiên cứu về hiệu quả và độ an toàn trên lâm sàng vì các nghiên cứu thờng tốn nhiều thời gian và tiền bạc. Lý do căn bản là việc đara những thông số đặc trng của sinh khả dụng, dợc động học và kết quả thống kê trong những nghiên cứu của thuốc thử nghiệm có thể thay đổi theo thực tếđiều trị so với thuốc cũ, do đó mà không cần thử nghiệm lâm sàng [32].Sinh khả dụng F là đại lợng chỉ tốc độ và mức độ hấp thu dợc chất từ một chế phẩm bào chế vào tuần hoàn chung và đa đến nơi tác dụng.Sinh khả dụng tuyệt đối: là tỷ lệ giữa AUC của dạng thuốc dùng ngoài đ- ờng tĩnh mạch uống, tiêm dới da... với AUC của dạng tiêm tĩnh mạch củacùng một loại thuốc, cùng một liều thuốc: F= AUCuống tiêm dới daAUCtiêm TMF luôn luôn nhỏ hơn 1. Sinh khả dụng tơng đối: là tỷ lệ so sánh giữa 2 giá trị AUC của cùng mộtthuốc, cùng đa qua đờng uống nhng của 2 dạng khác nhau viên nén, viên sủi hoặc của 2 hãng thuốc chế phẩm thử và chế phẩm đối chiếu:F = AUCthuốc thửAUCthuốc đối chiếuF có thể lớn hơn 1. Về mặt ý nghĩa, sinh khả dụng là đại lợng đặc trng cho mức độ và tốc độhấp thu của một hoạt chất vào trong hệ tuần hoàn. Sinh khả dụng là một đại l- ợng quan trọng để đánh giá sơ bộ chất lợng của một chế phẩm và là cơ sở để thử16tơng đơng sinh học trên ngời tình nguyện. Các đại lợng đặc trng dùng để đánh giá sinh khả dụng in vivo đó là AUC,Cmax, tmax, t12. Có rất nhiều yếu tố ảnh hởng đến sinh khả dụng của thuốc khi dùng theođờng uống [1]: - Các yếu tố dợc học:+ Độ tan và tốc độ hòa tan dợc chất từ dạng thuốc. + Các yếu tố ảnh hởng đến hấp thu thuốc: hệ số phân bố dầu nớc sự ionhóa của dợc chất. - Các yếu tố sinh học:+ Thành phần và tính chất của dịch dạ dày ruột. + Thời gian lu lại của thuốc ở dạ dày.+ Tốc độ tới máu.+ Tuổi, thai kỳ, thể trọng. + Các yếu tố bệnh lý.Trớc khi tiến hành đánh giá sinh khả dụng in vivo chúng ta phải tiến hành thử nghiệm hòa tan in vitro. SKD của các dạng thuốc rắn dùng theo đờng uốngbị giới hạn trớc hết bởi tốc độ và mức độ hòa tan của dợc chất từ dạng thuốc.- Thuốc đối chứng: nên sử dụng các loại thuốc đã có tài liệu chứng minh về SKD và tơng đơng sinh học, đảm bảo độ an toàn và hiệu lực điều trị. trong nghiêncứu đánh giá sinh khả dụng tuyệt đối thì thuốc dùng để đối chứng phải là thuốc tiêm tĩnh mạch. Trong nghiên cứu đánh giá SKD tơng đối thì có thể lựa chọn cácthuốc đã đợc sử dụng lâu dµi, réng r·i trong vµ ngoµi níc [1], [32]. - Thuốc thử: cần phải chuẩn bị đầy đủ các dữ liệu về trắc nghiệm hòa tan,độ ổn định.... - Đối tợng thử thuốc: động vật và ngời tình nguyện.Mô hình động vật đợc dùng để đánh giá SKD trong các trờng hợp: thuốc17đang nghiên cứu đợc thử nghiệm trên động vật trớc khi thử trên ngời. Thuốc không đợc tiêm tĩnh mạch cho ngời khi đánh giá SKD tuyệt đối do có nhiềuphản ứng không mong muốn hoặc độc tính cao. Thuốc do nồng độ trong máuthấp, khó định lợng, dùng động vật thử có thể tăng liều, khi đó nồng độ thuốc trong máu đủ lớn để định lợng bằng phơng pháp thích hợp. Tuy vậy giữa ngờivà động vËt cã sù kh¸c nhau lín vỊ chun hãa thc trong c¬ thĨ, chun hãa thc ë ngêi diƠn ra chậm hơn ở động vật [1].Các động vật hay đợc sử dụng để đánh giá SKD là chó, thỏ, khỉ, chuột. Chó thờng đợc sử dụng rộng rãi cho các nghiên cứu thuốc dùng đờng uống [1], [32].Khi lựa chọn động vật thí nghiệm cần chọn con khỏe mạnh, tơng đối đồng đều về cân nặng và giới tính. Súc vật đợc lựa chọn làm thí nghiệm phải đợc theodõi và không đợc đa vào cơ thể bất kỳ một loại thuốc nào trong vòng 2 tuần trớc khi thí nghiƯm [1], [32]..- ThiÕt kÕ thÝ nghiƯm: khi so s¸nh 2 chÕ phÈm, thiÕt kÕ thÝ nghiƯm theo kiĨu chÐo đôi, hai giai đoạn. Mẫu thí nghiệm đợc chia làm 2 nhãm: nhãm 1ng thc thư tríc, sau ®ã ng thc ®èi chøng. Nhãm 2 ng thc ®èi chøng tríc, sau đó uống thuốc thử. Khoảng cách giữa 2 lần uống thuốc phảiđảm bảo đủ thời gian để thải trừ hết ra khỏi cơ thể, thờng là gấp 10 lần thời gian bán thải của thuốc.- Thời điểm lấy mẫu: tùy trờng hợp và mục đích, dịch sinh học có thể là máu, nớc tiểu hoặc nớc bọt.Dịch sinh học là máu đợc dùng trong trờng hợp dợc chất có đáp ứng sinh học phụ thuộc vào nồng độ dợc chất trong máu. Lấy mẫu trắng trớc thời điểmcho uống thuốc. Các mẫu tiếp theo nên lấy vào các thời điểm ở giai đoạn hấp thu, phân bố, thải trừ. Thông thờng lấy 4 mẫu trớc thời điểm đạt giá trị Cmaxvà lấy nhiều hơn 6 mẫu ở các thời điểm tiếp theo. Tổng số mẫu nên lấy là 11mẫu. Thời điểm lấy mẫu phải kéo dài ít nhất gấp 3 5 lần t12thải trừ hoặc khi nồng độ thuốc trong huyết tơng 110 120 của Cmax. Mẫu máu sau khi lấy18phải đợc bảo quản lạnh ở nhiệt độ thấp cho đến khi định lợng. - Liều lợng đa thuốc: liều thử phải tơng tự nh liều đa thuốc chuẩn. Trongtrờng hợp có sự khác biệt về liều phải chú thích để đa vào tính toán kết quả. - Cách tính kết quả: lập bảng và mã hóa các mẫu thu đợc. Xử lý mẫu vàtiến hành định lợng. Các giá trị thu đợc: t12thải trừ, Cmax, Tmax, AUC0- , AUC0-tntnlà thời điểm lấy mẫu cuối. Sinh khả dụng F trong trờng hợp uống liều đơn đợc tính nh sau:F = AUC0-tnthử AUC0-tnđối chiếu x 100. Hoặc F = AUC0- thử AUC0- đối chiếu x 100. Cách kết luận về tơng đơng sinh khả dụng in vivo và tơng đơng sinh họctheo quy ®Þnh cđa FDA: NÕu 80≤ F≤ 125 víi ®é tin cậy 90 thì kết luận hai thuốc tơng đơngvề sinh kh¶ dơng in vivo. NÕu 80≤ F≤ 125 với độ tin cậy 90 và 70 Cmax 143 thì kếtluận hai thuốc tơng đơng sinh học.Chơng 2Đối tợng và phơng pháp nghiên cứu2.1. Đối tợng và nguyên vật liệu 2.1.1. Nguyên liệu tá dợc